纽太特（痒长而去—病例分享①:氯马昔巴特治疗ALGS患者胆汁...）

Alagille综合征（Alagille syndrome，ALGS）是一种多发生于儿童及青少年的常染色体显性遗传可累及多系统的罕见病，主要由JAG1基因突变引起，以组织学小叶间胆管减少或缺乏为经典病理特征1。ALGS患者胆管稀疏可导致胆汁淤积，进而导致肝硬化和肝功能衰竭2。胆汁淤积症是ALGS 患儿最主要的临床表现，也是最常见的就诊原因3。

其中，皮肤瘙痒是公认的给胆汁淤积性肝病患者带来极大痛苦的常见症状之一，但其危害程度却常被低估4，生活质量差的难治性瘙痒已成为肝移植手术的适应证2。目前，ALGS以对症和支持治疗为主，在瘙痒改善和生活质量提升方面仍存在较大未满足的需求。

今天，我们将跟随粤北人民医院儿科邱建武医生分享的病例，一起来了解下ALGS患者的诊断和治疗情况，尤其是新药Maralixibat（氯马昔巴特）治疗ALGS患者胆汁淤积性瘙痒的效果。

病例特色

➤罕见病：Alagille综合征

➤药物可及性：Maralixibat（氯马昔巴特）作为临床急需药品在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区进口使用

➤真实世界经验：本病例验证了氯马昔巴特治疗ALGS患者胆汁淤积性瘙痒的效果

病例介绍

一、 基本情况

➤患儿男，5岁，出生日期：2016年12月16日

二、既往就诊情况

➤患儿2个月大时，因“皮肤黄疸反复，一月有余”初次就诊于广州市妇女儿童医疗中心

➤期间，患儿因“瘙痒”影响生活质量多次就诊，但瘙痒治疗效果不明显

三、本次就诊情况

➤于2022年3月就诊于粤北人民医院儿科

➤主诉：瘙痒症状明显，主动抓挠，背部等2-3个部位瘙痒明显；影响睡眠，每天晚上要醒来2-3次，每次抓挠20分钟

➤体格检查：面黄、眼睛黄；前额突出、眼距略宽、鼻梁低平、下巴略尖；心脏杂音

➤实验室检测：ALT、AST、TBil、DBil、TBA、GGT、ALP 均明显升高

➤其他检查：CT检查可见蝶状椎骨；基因检测显示存在JAG1基因突变

➤诊断：依据典型面容特征，胆汁淤积性肝病，蝴蝶椎，心脏异常，JAG1基因突变，该患者确诊为ALGS（Alagille综合征）

关于ALGS

ALGS是一种罕见病

Alagille综合征（Alagille syndrome，ALGS）又称先天性肝内胆管发育不良、动脉-肝脏发育不良，是一种累及多系统的罕见常染色体显性遗传病。约94％由JAG1基因突变引起，2.5％由NOTCH2基因突变引起1，估计发病率为1/30,000~50,0005。

症状多样，瘙痒是影响生活质量最主要的肝病症状

ALGS症状多样，可累及多系统，临床上五大典型表现包括：慢性胆汁淤积（皮肤巩膜黄染、瘙痒）、心血管异常（心脏杂音、肺动脉主干及其主要分支狭窄）、骨骼异常（蝴蝶椎）、眼部异常（角膜后胚胎环）、肾脏异常和特殊面容（前额宽阔突出、眼球凹陷、眼距增宽、低直鼻梁宽鼻头、尖下巴，这些特征使得脸部呈倒三角形）1,2。

由血清胆汁酸升高引起的顽固性皮肤瘙痒是儿童和年轻ALGS患者主要的主诉6，59％–88％ALGS患者受到瘙痒影响，其中45％患者为严重瘙痒，严重影响ALGS患者健康相关生活质量5。瘙痒的频率和强度与胆汁淤积的严重程度相关，胆汁淤积性肝病并发的皮肤瘙痒症，一般不会自发缓解，需积极有效治疗。

典型临床表现+基因突变/家族史，有助于早期诊断

经典的ALGS 诊断标准为同时满足慢性胆汁淤积、心脏疾病、骨骼异常、眼部异常和面部特征等五大临床表现。肝活检病理发现小叶间胆管减少或缺乏曾被认为是该病的最重要特征，但少部分患者可无小叶间胆管减少或缺乏，甚至在疾病早期可有小胆管增生。国内《胆汁淤积性肝病管理指南（2021）》提出以下诊断标准1：

（1）肝组织学检查发现小叶间胆管减或缺乏时，满足主要临床特征（包括慢性胆汁淤积、心脏杂音、蝴蝶椎骨、眼睛异常、肾脏异常和特征性的面容）中至少3项；

（2）无肝组织学小叶间胆管减少或缺乏证据时，满足主要临床特征（见上）至少4项；

（3）有明确该病家族史，或发现基因突变，满足至少2 项主要临床特征。

该修订标准强调了JAG1基因突变、肾脏异常对于ALGS的诊断价值。

四、治疗方案

➤前线治疗方案：谷胱甘肽+UDCA+肝泰乐+消炎利胆片+复方甘草酸苷

➤当前治疗方案：Maralixibat+谷胱甘肽+复方甘草酸苷，加服纽太特奶粉、多种维生素

1)治疗方案选择的主要考量因素：胆汁酸256.25umol/L,总胆红素300.2umol/L,黄疸以及瘙痒症状持续和反复

2)首次Maralixibat治疗的日期：2022年3月22日

3)Maralixibat用法用量：190微克/KG/天，一周后递增至380微克/KG/天

五、Maralixibat短期治疗（三个月）效果及评估

1)本例患者Maralixibat治疗的短期疗效小结

➤直接胆红素水平、总胆红素水平显著下降，黄疸消退

➤胆汁酸水平显著下降，瘙痒明显改善

➤未发生明显治疗相关不良反应

胆红素水平变化

胆汁酸水平变化

5D瘙痒评分变化

2)详细疗效及安全性记录如下

ALGS的治疗与评估

未被满足的治疗需求中，改善瘙痒症状意义重大

ALGS目前治疗方法主要是对症处理，包括饮食营养调整如脂溶性维生素补充；利胆如使用熊去氧胆酸（UDCA）、阻断胆汁酸肠肝循环药物；他汀类药物降低胆固醇；继发性门静脉高压、严重胆汁淤积导致的肝纤维化、难治性瘙痒等可进行肝移植等1。有效的药物治疗可延缓或减少ALGS患者接受肝移植7。

关于严重影响生活质量的瘙痒，国外一项调查显示，42%ALGS儿童父母对当前的治疗方法不满意，尝试减少瘙痒的措施基本完全无效。而多项研究证明8 降低胆汁酸水平与患者瘙痒症状显著改善相关9。

关于IBAT抑制剂——Maralixibat氯马昔巴特

2021年9月美国食品药品监督管理局（FDA）于已批准Maralixibat口服溶液用于治疗1岁及以上的Alagille综合征患者的胆汁淤积性瘙痒。Maralixibat是目前FDA批准的首个且唯一治疗这种罕见肝病的药物。

2022年2月海南省药品监督管理局药批准Maralixibat口服液，作为临床急需药品在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区进口使用。国家药品监督管理局已受理Maralixibat治疗Alagille综合征在中国的新药申请，处于优先审评阶段，有望早日惠及更多国内ALGS患者。

Maralixibat是一种几乎不被吸收的回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）抑制剂，通过阻断胆汁酸肠肝循环，降低肝内和血清中的胆汁酸水平，减少由此介导的肝脏损伤，从而缓解瘙痒10。

Maralixibat作用机制

关键性IIb期ICONIC研究数据显示，Maralixibat可显著改善ALGS患者多个临床参数，包括瘙痒、血清胆汁酸（sBA）、黄瘤、生长发育和生活质量10。真实世界队列研究显示，Maralixibat治疗可改善ALGS患者长期生存，与GALA数据库自史对照相比，6年重大事件（肝移植、胆道改道手术、失代偿或死亡）发生风险降低约70%7。此外，Maralixibat治疗ALGS患者不良事件多为自限性，发生率与安慰剂组相似，整体安全性良好10。

瘙痒症状评估与管理——5-D瘙痒评分量表

5-D瘙痒评分是从患有肝病相关性瘙痒患者中发展而来的一个问卷11。5-D瘙痒问卷仅有一页，将患者根据瘙痒的持续时间、程度、方向、分布和对工作活动的影响进行分类，几乎涵盖了瘙痒对患者生活质量影响的所有方面，可以定量和定性评估瘙痒这有助于评估瘙痒的程度并监测其变化，有助于更好地了解ALGS对患者健康相关生活质量的影响。

宋元宗教授点评

这位ALGS患者首次黄疸就诊后几年内尝试了多种药物治疗方案，肝功能指标仍然明显异常，5岁后更是出现了明显的黄疸，伴有明显瘙痒，对自身睡眠和食欲，甚至其他家庭成员的生活质量有较大负面影响。

Maralixibat（氯马昔巴特）是目前FDA批准的首个且唯一治疗1岁及以上的Alagille综合征患者瘙痒的药物。这位患者在海南使用此药治疗3个月后，胆红素和胆汁酸水平大幅降低，瘙痒症状也明显减轻，睡眠质量和食欲也随之改善。

落地海南博鳌后的临床使用经验证明，Maralixibat（氯马昔巴特）可显著改善ALGS患者重要肝功能指标和瘙痒症状，提升患者生活质量，为ALGS患者长期高质量生存带来希望，有望成为全国ALGS患者里程碑式药物治疗方案。

病例分享医师介绍

邱建武

副主任医师，儿科学博士，硕士生导师

汕头大学医学院附属粤北人民医院儿科教研室主任、新生儿科副主任

广东省医学会新生儿分会青年委员会副主任委员、遗传代谢内分泌学组员

广东省临床医学学会新生儿专业委员会常务委员、母胎专业委员会委员

广东省基层医药协会小儿遗传代谢病专业委员会常务委员

广东省医学教育协会儿科学专业委员会委员

广东省精准医学应用分会儿童精准诊疗分会委员、遗传病分会委员

广东省预防医学会母婴医学与护理专业委员会委员

韶关市医学会新生儿学分会副主任委员

从事儿科、新生儿科临床、科研、教学工作20年

主持、参与国家级、省级、市级课题10余项

在国内外专业期刊发表论文40余篇

擅长于新生儿遗传代谢病诊治及急危重症抢救

点评专家介绍

宋元宗

医学博士，教授，主任医师，博士生导师

暨南大学附属第一医院儿科主任兼儿科学教研室主任