转换因子（降脂迎来小核酸时代）

2022年5月25~29日，第十六届东方心脏病学会议（OCC 2022）以线上形式顺利召开。在5月28日举行的血脂-动脉粥样硬化论坛中，专家们围绕调脂及抗动脉粥样硬化药物的新靶点&新进展进行了热烈的学术探讨。其中，以小核酸药物为代表的新型降脂药物成为关注焦点，议题涉及小核酸药物的药学特性、新型PCSK9靶向药物研究进展以及脂蛋白(a)共识解读等。本刊撷取精华内容，以飨读者。

一、基于降脂药物机制，看降脂药物发展

吕晓希 博士 中国医学科学院北京协和药物研究所分子免疫药理课题组副研究员

中国医学科学院北京协和药物研究所吕晓希博士回顾了降脂药物发展史，从最初的他汀、胆固醇吸收抑制剂，再到目前广泛使用的PCSK9单克隆抗体，最后重点介绍了当下降脂药物的研发重点——小核酸药物。目前传统他汀类药物存在“6原则”的治疗瓶颈，同时由于基因的影响，中国人群强化他汀治疗后更容易出现肝脏和肌肉的损伤，而临床对进一步控制残余心血管风险存在迫切需求，由此推动了新靶点、新药物的研发。其中，小核酸药物以其独特的机制和优势，为血脂领域带来新的治疗方向（图1）[1]。

图1. 降脂药物迎来小核酸时代

目前应用于临床较为成熟的小核酸药物包括小干扰RNA（siRNA，small interfering RNA）和反义寡核苷酸（ASO，antisense oligonucleotides），已有多款小核酸降脂药进入临床试验阶段，作用靶点涵盖PCSK9、Lp(a)、ANGPTL3、APOC3等等。

小干扰RNA（“师夷长技以制夷”的双链RNA）：小干扰RNA是一类长度在21~23个核苷酸的双链RNA分子。其成药思路来源于生物体内一种内源性保护机制——基因沉默，当外源性双链RNA病毒进入细胞内时，其双链RNA会由酶切割成特定长度（21~25 bp）和特定序列的小片段RNA，从而与RNA诱导沉默复合物（RISC）结合，继而切割与之互补的病毒mRNA，使之不能在体内进行复制。而心血管领域首个获批的siRNA药物英克西兰（inclisiran）也是利用上述机制，在肝脏靶向性标签GalNAc递送技术和核酸化学修饰技术的双重加持下，既能降低脱靶效应和免疫原性，也可特异性地干扰肝脏PCSK9 mRNA表达，同时不影响肝脏本身PCSK9的DNA序列，实现从基因到蛋白水平的精准降脂治疗。

反义寡核苷酸（单链RNA）：反义寡核苷酸是一类长度在12~25个核苷酸的单链RNA分子，因其序列被设计成与其靶向基因序列互补，故称为“反义”。与小干扰RNA仅在细胞质作用不同的是，反义寡核苷酸可在细胞质和细胞核内起效，与目标mRNA形成ASO-RNA复合物后由RNA酶降解，从而实现目标基因表达的精准调控。目前在研的Pelacarsen是首个靶向Lp(a)的ASO药物，能够利用GalNAc递送系统特异性沉默肝脏Apo(a)基因的表达，从而阻断Apo(a)蛋白合成，有效降低循环中Lp(a)的水平。

总之，小核酸药物代表着血脂领域治疗的新趋势，其在血脂领域的应用值得期待。

二、新型PCSK9靶向药物的研究进展

李勇 教授 复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师心内科副主任华山医院心血管研究室主任

复旦大学附属华山医院李勇教授介绍了新型PCSK9靶向药物的最新研究进展。PCSK9作为新兴的降脂药物靶点，自2003年首次发现以来其靶向药物的研发已取得了喜人成果。PCSK9作为一类主要由肝脏合成分泌的蛋白，能够与肝细胞表面的LDL受体结合，促使其内化降解，从而影响血浆中LDL颗粒的清除，上调LDL-C的水平；因此，实现PCSK9功能的干预，便能降低体内LDL-C水平。从作用机制来看，现有的PCSK9靶向药物主要包括两大类：

PCSK9单克隆抗体：克隆抗体通过与循环PCSK9蛋白结合形成免疫复合物，从而干预其生物学功能。目前已有两款PCSK9单抗（阿利西尤单抗、依洛尤单抗）临床获批，其心血管结局研究（FOURIER和ODYSSEY-OUTCOMES研究）及长期随访研究（OSLER-1研究）充分证实了两款PCSK9单克隆抗体的有效性和安全性。

PCSK9小核酸药物：小核酸药物在mRNA层面干扰PCSK9蛋白的翻译过程，从而在源头上降低循环PCSK9水平。英克西兰作为全球首款PCSK9 siRNA药物，已在全球范围内欧盟、英国、美国、中国香港等国家/地区获批上市，而中国Ⅲ期临床试验正在进行中。其3项全球Ⅲ期临床试验（ORION-9/10/11）结果显示，一年两针即可实现超过50%的LDL-C降幅（图2），且安全性及耐受性良好[2-4]。目前，英克西兰两项心血管结局研究ORION-4（NCT03705234）和VICTORION-2 PREVENT（NCT05030428，中国参与）正在进行中，结果令人期待。

图2. 英克西兰一年两针持久有效降低LDL-C达50%以上

此外，其他新兴PCSK9疗法，如口服PCSK9抑制剂、PCSK9疫苗、PCSK9基因编辑等已初露头角，未来可期。总体来说，未来降脂药物将朝着机制更先进、用药周期更方便、靶点更丰富的趋势发展。而siRNA药物一年两针、强效降脂的优势可大幅度改善患者依从性，降低因停药带来的长期血脂不达标和血脂波动风险，期待能给未来的血脂管理带来新变革。

三、《脂蛋白(a)与心血管疾病风险关系及临床管理的专家科学建议》解读

陈桢玥 教授上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科主任医师

2021年底《脂蛋白(a)与心血管疾病风险关系及临床管理的专家科学建议》一经发布即引起临床高度关注，上海交通大学医学院附属瑞金医院陈桢玥教授从以下七个方面进行了详细解读[5]。

Lp(a)的结构与流行病学特点：Lp(a)呈偏态分布，且有地域和种族差异，中国人群的Lp(a)水平总体较其他国家与地区低。

基因组学研究与致病机制：Lp(a)水平主要受基因控制，部分非遗传因素也会影响其水平。

Lp(a)水平与CVD的关系：Lp(a)升高是冠心病、缺血性卒中、钙化性主动脉瓣狭窄（CAVS）的独立危险因素。

Lp(a)的监测人群：建议在以下人群中检测血清Lp(a)水平：1）ASCVD极高危人群；2）早发ASCVD家族史（男性<55岁，女性<65岁）；3）直系亲属血清Lp(a)水平升高>90 mg/dl（200 nmol/L）；4）家族性高胆固醇血症或其他遗传性血脂异常；5）CAVS患者。

Lp(a)的风险切点：根据中国人群的现有研究数据，倾向于支持将30 mg/dl作为风险增加的切点。

Lp(a)的实验室检测：1）应使用一种对Apo(a)异构体不敏感且与纤溶酶原无交叉的单克隆抗体；2）选择校准品可溯源到WHO/IFCC SRM-2B参考物质的检测体系；3）基于现状，报告结果以质量单位或者摩尔单位表示均可（摩尔单位最佳），但质量单位不可用固定转换因子直接转换为摩尔单位。

Lp(a)水平升高患者的综合管理和未来展望：Lp(a)升高的患者管理的核心原则是降低总体ASCVD风险，包括控制伴随的各种有临床意义的血脂异常。在研新型药物中，小核酸药物是目前最有希望获批用于降低Lp(a)的干预措施。其中，ASO药物Pelacarsen在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中对Lp(a)的降幅高达80%以上，且安全耐受性良好[6-7]。目前，探索Pelacarsen对心血管结局影响的全球Ⅲ期临床试验——HORIZON研究（NCT04023552）正在进行中，这也是全球首个针对Lp(a)升高患者的心血管终点研究（图3）。

图3. ASO药物Pelacarsen降低Lp(a)的研究进展令人期待

四、结语

近年来血脂领域不同作用机制的新型药物蓬勃发展、层出不穷，其中以小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO）为代表的小核酸药物凭借其独特的药理机制，拥有超长给药周期、干预传统不可成药靶点等优势，在众多药物中脱颖而出，有望改变未来的心血管疾病治疗格局。当下，降脂治疗已迈入小核酸时代，让我们共同期待更多的新型药物能早日进入临床，造福更多患者！

专家简介

吕晓希 博士

中国医学科学院北京协和医学院药物研究所分子免疫药理课题组副研究员，天然药物活性物质与功能国家重点实验室成员。

从事非感染型慢性炎性疾病发病机制研究及创新药物研发。负责多个国家自然科学基金项目及省部级基金项目，承担多个国家级新药研发项目。在Immunity、Nat Commun、Cancer Cell、Autophagy、APSB、STTT等杂志发表SCI论文30余篇，申请国家专利10项。研究工作获得中华医学会科技奖三等奖、教育部自然科学奖二等奖、北京市科学技术奖三等奖。

李勇 教授

博士生导师，复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师；复旦大学附属华山医院心内科副主任，华山医院心血管研究室主任。

中国国家心血管病专家委员会委员，中国高血压联盟副主席，中华医学会心血管病学分会高血压学组委员，中国医师协会高血压专业委员会常务委员，中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员，中国医师协会动脉粥样硬化工作委员会委员，中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员，上海医学会心血管病学会委员、高血压学组组长，中关村肾病血液净化创新联盟肾心共治专业委员会主任委员；Fellow，European Society of Cardiology（FESC，欧洲心脏病学会专家成员）。

陈桢玥 教授

博士学位，美国Mayo Clinic博士后，上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科，主任医师，研究生导师。

学术任职：中华医学会心血管病学分会代谢性心血管疾病学组委员，中国卒中学会心血管病分会委员，上海医学会心血管病学分会血脂&动脉粥样硬化学组副组长，上海市药物治疗专业委员会委员，上海医学会心血管病学分会第8、9届青年委员，东方心脏病学会议血脂&动脉粥样硬化论坛坛主，亚洲脂质学会指导委员会联合主席。

长期从事脂质代谢及动脉粥样硬化的临床和科研工作。曾在美国Mayo Clinic学习进修近3年。先后入选上海市浦江人才、上海市优秀青年医学人才等多项人才计划，主持国家自然科学基金、上海市科委等课题10余项，发表论文50余篇，其中以第一作者或通讯作者在Circulation Research、Cardiovascular Research等杂志上发表SCI收录论文20余篇。曾荣获美国心脏病学院青年研究者奖。

参考文献

1. Tokgözoğlu L, Libby P. The dawn of a new era of targeted lipid-lowering therapies. Eur Heart J. 2022 Jan 20: ehab841.

2. Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1507-1519.

3. Raal FJ, Kallend D, Ray KK, et al. Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1520-1530.

4. Wright RS, Ray KK, Raal FJ, et al. Pooled Patient-Level Analysis of Inclisiran Trials in Patients With Familial Hypercholesterolemia or Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2021; 77(9): 1182-1193.

5. 北京心脏学会, 李建军, 马长生. 脂蛋白(a)与心血管疾病风险关系及临床管理的专家科学建议. 中国循环杂志. 2021; 36(12): 1158-1167.

6. Viney NJ, van Capelleveen JC, Geary RS, et al. Antisense oligonucleotides targeting apolipoprotein(a) in people with raised lipoprotein(a): two randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trials. Lancet. 2016; 388(10057): 2239-2253.

7. Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, et al. Lipoprotein(a) Reduction in Persons with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2020; 382(3): 244-255.

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